從血糖藥歷史看一針多效的腸泌素受體促效劑

　　糖尿病在100多年前，是屬於不治之症，罹患了糖尿病，往往在幾個月到幾年之間就會過世。從100年前胰島素治療問世後，糖尿病已經不是絕症。而在胰島素之後，也開始有了口服血糖藥的誕生。然而，在很長的一段時間中，口服血糖藥只有Metformin和刺激胰島素分泌的磺醯脲類（Sulphonylurea）兩大類藥物，再來就是胰島素。但是，在上個世紀末期，迎來了一個新希望，就是胰島素增敏劑(TZD)。
　　很早以前，醫界就知道第2型糖尿病的一個重要機轉是胰島素的阻抗性增加，導致胰島素分泌量代償性增加，等到胰島素無法持續代償時，胰島素分泌量開始下降，血糖就高上去。而TZD可以透過降低胰島素阻抗性，來達到治療糖尿病的目的。在1990年代，這類的藥物被視為糖尿病治療的聖杯。甚至在TZD還在研發的時候，有病友團體連署希望這類藥物儘早上市。從1990年代末期到2000年初期，TZD狂掃糖尿病市場，2006年時，胰島素增敏劑Rosiglitazone的全球營業額高達24億美元。
　　然而，2007年新英格蘭醫學期刊的一篇薈萃分析指出，使用Rosiglitazone可能導致心衰竭的風險增加。在這篇研究之後，美國食藥署要求Rosiglitazone限制使用，並開啟後續調查。雖然後續的研究指出Rosiglitazone不會造成心衰竭的風險增加，但是TZD的市場，就如同青春小鳥，一去不再回。
　　然而，TZD的風波，也對糖尿病藥物市場造成很大的改變。因為糖尿病人是心血管疾病的高風險族群，如果血糖藥會造成心血管疾病風險增加，藥物不是在救人而是在害人。從那時候起，美國食藥署要求所有新上市的血糖藥都要做上市後的心血管安全試驗。
　　從那時候開始，有三大類血糖新藥上市。二肽基肽酶-4 抑制劑(DPP-4 抑制劑)是第一個接受心血管安全試驗的新類別藥物，研究資料顯示所有DPP-4抑制劑整體來說對於心血管事件都算是安全。接下來的第二型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑(SGLT-2抑制劑；俗稱排糖藥）則大出意料之外，研究結果顯示SGLT-2抑制劑對於心血管事件有正向好處，甚至可以降低心衰竭風險，預防腎病變惡化。緊接在後的類胰高血糖激素胜肽-1類似物(GLP-1受體促效劑)也顯示出有改善心血管事件好處，但是對於腎病變只有部分效果幫忙，與SGLT-2抑制劑有著不同的好處。因為這些研究結果，GLP-1受體促效劑和SGLT-2抑制劑成為這幾年的熱門血糖藥，他們不僅僅有治療糖尿病的效果，更能夠降低以後發生心血管事件好處，等於一藥多用途。
　　兩大類藥物因為有個別不同好處，也因此出現治療上的差異，SGLT-2抑制劑有輕微減重效果，對於糖尿病腎病變，心衰竭等這些比較進階的糖尿病併發症有明顯的治療效果。而GLP-1受體促效劑則是有明顯體重下降好處，許多研究也顯示與GLP-1受體促效劑能改善與體重相關的併發症，GLP-1受體促效劑朝著糖尿病和體重的方向前進。
　　在後續的一些研究甚至指出，部分GLP-1受體促效劑的體重下降效果能達到美國食藥署對於減重藥的要求。有兩個成分的GLP-1受體促效劑因此核准作爲減重藥使用。在網路上常以「減重針」來形容作為減重使用的GLP-1受體促效劑。
　　GLP-1受體促效劑依照化學結構式，可分兩大類結構，一個是以美國毒蜥（Gila monster）的唾液分泌物Exendin-4為基礎所研發的成份，包括Exenatide、Lixisenatide，這類化合物的命名以-enatide做結果。另一類藥物人類自身分泌的GLP-1做結構改變的，包括Liraglutide、Semaglutide、Dulaglutide、Albiglutide，這類藥物的命名以-glutide結尾。
　　以人類GLP-1結構做修飾的這類GLP-1受體促效劑，都發現有心血管風險降低以及降低糖尿病患者蛋白尿風險的好處，而以exendin-4為基礎的GLP-1受體促效劑，都未發現有改善心血管風險的好處。這是結構式的問題或是巧合，目前尚未知道。
　　GLP-1受體促效劑又可依照使用的頻率，區分成一天兩次的Exenatide和Lixisenatide，一天一次的Liraglutide，一週一次的長效型Exenatide、Dulaglutide、Semaglutide和Albiglutide。因為一週相較於一天一次至兩次方便很多，而且降糖效果沒有太大差異，目前傾向往一週一次的方向發展。
　　在減重的部分，Liraglutide和Semaglutide能在一年後平均下降至少5%以上體重，安全性部分也可被接受，因此獲得美國食藥署及其他國家核准作爲減重藥。不過藥廠為了做出市場區隔，獲得血糖適應症的Liraglutide和Semaglutide分別命名為Victoza和Ozempic，而獲得減重適應的則分別命名為Saxenda和Wegovy，同成份不同適應症，有不同的針劑外觀以及不同的劑量調整技巧。而過去相關研究也指出透過GLP-1受體促效劑的減重效果，可以降低肥胖相關併發症的影響，如非酒精性脂肪肝、多囊性卵巢症候群、睡眠呼吸中止等問題。
　　除了做單方使用外，同為注射型的血糖針劑，也有廠商推出將GLP-1受體促效劑與胰島素結合在同一支的針劑，Soliqua含有長效型胰島素Insulin glargine和Lixisenatide，Xultophy則含有長效胰島素Insulin degludec和liraglutide。
　　GLP-1受體促效劑因為是胜肽結果，理論上在腸胃道會被胃酸破壞而無法被吸收，但是Semaglutide有特殊設計的口服劑型Rybelsus，一天一次口服劑量，可達到一週一次皮下注射的效果。對於害怕注射的病患來說，是可考量的替代方式。不過目前僅在美國上市，台灣尚未上市。
　　在過去10年，糖尿病藥物有非常蓬勃的發展，SGLT-2抑制劑和GLP-1受體促效劑大幅改變了糖尿病藥物的市場。而這兩類藥物也朝著兩個不同的方向發展。GLP-1受體促效劑除了做血糖藥使用外，也作為減重藥使用。對病患而言，可說是一舉多得。雖然糖尿病治療的基礎是生活習慣的調整，但是適時藥物的介入，可以降低血糖控制達標的困難度，讓更多病患能獲得更健康的生活。

《本文轉載自本會2021 No.3 糖尿病家族》