新型糖尿病用藥：第2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑(SGLT2 抑制劑)

　　糖尿病是目前相當盛行的疾病，依據國際糖尿病聯盟(International Diabetes Federation)的統計，2016年全世界的糖尿病患者高達四億一千五百萬人，其中包括台灣在內的西太平洋地區就超過一億五千萬人。台灣成年糖尿病患者的盛行率約10%，隨著年齡越大，糖尿病盛行率也越高。但目前為止，糖尿病的控制仍不好，根據2006年台灣糖尿病促進機構調查，糖化血色素小於7%只有32.4%2的達標率。衛生福利部統計，民國104年的十大死因，糖尿病相關死亡仍高踞第五名，每55分09秒就有一人死於糖尿病，值得我們重視。
　　糖尿病是由相當複雜的機轉所造成，在Defronzo教授所整理的八個糖尿病致病機轉包括：胰島素分泌不足、腸泌素效果不足、血中游離脂肪酸增加、腎臟的再吸收過多葡萄糖、肌肉葡萄糖吸收減少、神經傳導物質異常、肝臟的葡萄糖新生增加及升糖素分泌增加等 。目前已針對不同機轉發展出各種不同藥物，但多數藥物都是透過改善胰島素阻抗或增加胰島素分泌等作用來控制血糖。其中衛生署最新核可的新一類用藥是第2型鈉-葡萄糖轉運蛋白抑制劑(sodium-glucose transport protein 2 inhibitor，SGLT-2 inhibitor)，簡稱SGLT2抑制劑，它和其他藥物的不同，這種藥物的作用與胰島素無關，主要是靠增加尿糖來排出體內的糖分。
　　最早發現能增加尿糖排出的藥物是科學家由蘋果樹中萃取出的Phlorizin，後來在1935年發現這是一種同時抑制SGLT1和SGLT2蛋白的藥物，除了增加尿糖，也會抑制小腸吸收葡萄糖，造成嚴重的腸胃副作用如腹瀉、脫水等，除此之外，這類藥物口服效果不好，所以後來沒有發展成糖尿病的臨床用藥。後來的研究發現糖尿病病人的 SGLT2蛋白活性會因高血糖過度表現，造成腎臟葡萄糖再吸收增加，造成高血糖的情形更加惡化，後來才逐漸研發出針對SGLT2作用的藥物。
　　SGLT2抑制劑的作用是抑制近端腎小管的鈉－葡萄糖共同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2 , SGLT2）， 大部分SGLT2蛋白位於腎臟的近端腎小管，負責90%的尿糖回收。正常成年人的腎臟，每天可以再吸收大約180公克的糖份，大約只有0.5公克的葡萄糖會排到尿液裡面。 當血糖超過約160-180 mg/dl時，腎臟的葡萄糖再吸收機制就無法完全吸收尿中的葡萄糖，此時，尿液中就會出現尿糖。
　　使用SGLT2抑制劑可以減低腎臟對葡萄糖再吸收的閾值，增加葡萄糖經由尿液的排泄量。一天約可排出高達80公克的葡萄糖，相當於排出約一碗飯的熱量，進而讓血糖降低。由於這個藥物的作用和胰島素無關，單獨使用這個藥物很少發生低血糖的副作用，也不會造成體重增加。
　　目前衛生福利部核准含SGLT2 抑制劑類藥品有Dapagliflozin(Forxiga)和Empagliflozin(Jardiance)兩種，除此之外，國外還有Canagliflozin(Invokana)，但目前台灣還沒有引進。這類藥物適用於第2型糖尿病，是第二線用藥之一。目前第2型糖尿病第一線藥物治療仍以雙胍類為主，如果在雙胍類無法使用，或出現副作用，或控制不良，則可以考慮使用改用或併用第二線用藥。
　　有關這類藥物控制血糖的效果，在研究中SGLT2抑制劑用藥六個月後可以降低糖化血色素約0.6-0.8%，不管是單獨使用，或併用其他口服降血糖藥物或胰島素，都可以看到糖化血色素改善的狀況。與胰島素併用時，研究發現可以稍微降低胰島素的用量，並改善因使用胰島素而導致體重增加。 除了改善血糖，SGLT2抑制劑在研究中也發現可以降低平均約1.74公斤的體重，體重降低通常在服用數週後最明顯，一般認為是熱量從尿液中流失造成。另外，SGLT2抑制劑也可以讓收縮壓降低約4.5 mmHg，初期的降血壓作用是因為糖尿所帶來的利尿作用，但長期是靠抑制「腎素－血管收縮素－醛固酮系統(Renin Angiotension System) 」的作用。因此，對糖尿病合併肥胖或高血壓的患者來說，SGLT2抑制劑是一個可考慮的藥物。
　　在糖尿病慢性併發症的研究上， 目前根據一個跨國7020位患者的臨床研究發現，Empagliflozine可以降低非致命性心肌梗塞、非致命性中風風險及心因性死亡。在腎功能不全的病人身上，SGLT2抑制劑的效果會降低，因此這類藥物不建議用在腎功能不全的病人身上。另外，美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，簡稱FDA）提醒Canagliflozin和Dapagliflozin初期使用時須注意急性腎損傷的風險。而在Empagliflozin的較長期研究中， 發現這個藥物可以顯著降低腎功能惡化的風險。    
　　在藥物的副作用部分，由於尿液中含有葡萄糖容易滋生細菌，這類藥物會增加生殖泌尿道感染的風險，尤其是女性較男性更常見。因此在使用期間，要注意不要憋尿，來減少尿液中細菌滯留的時間，並保持良好的衛生習慣，維持私密部位的清潔乾爽，也不要穿著過緊或不透氣的褲子。如果有出現排尿疼痛、陰部搔癢或分泌物增加，請回診諮詢專業的醫療人員。    
　　使用SGLT2抑制劑會造成尿量增加，要注意補充水分避免脫水，不需要限制水分的患者，建議每天要喝1500-2000毫升的開水。在沒有高血壓的高齡長輩，則要注意脫水或低血壓的風險。除此之外，美國食品藥品管理局針對這類藥物發佈安全警訊，提醒使用這類藥物的病人有發生酮酸中毒的可能，因此病人要注意自己是否有出現噁心嘔吐、呼吸變喘、異常是會或疲倦、或呼吸出現金屬味或甜味等酮酸中毒的症狀，如果出現，要立即回診就醫。    
　　血糖控制好，才能預防糖尿病慢性併發症的發生。我們希望能將糖化血色素在控制在7%以下。SGLT2抑制劑是一種不依賴胰島素的新型口服降血糖用藥，除了可降低血糖，也有降低血壓及體重的作用，而且比較不會造成低血糖。在SGLT2抑制劑這個生力軍加入後，醫師能擁有更多治療上的選擇，病人也能享受更好的生活品質 。

《本文轉載自本會2017 No.2 糖尿病家族》