最夯的口服糖尿病藥物-DPP4抑制劑

　　談到近年來最夯的口服糖尿病用藥，首推就是二肽基肽酶4 抑制劑(DPP-4抑制劑)。在了解藥物前，需要知道第2型糖尿病是多元成因，除了大家熟知胰臟β細胞分泌胰島素減少、肌肉組織對血中葡萄糖攝取利用減少、肝臟葡萄糖產製輸出增加，另外脂質代謝失調、中樞神經對葡萄糖或飽食感訊息整合的紊亂、胰臟α細胞分泌過多的升糖激素、腸泌素分泌失調、和腎臟對葡萄糖再吸收增加。2009年DeFronzo 教授將這些致病機轉，形容為糖尿病的恐怖「八重奏」，同時也點出治療糖尿病藥物的新方向。

腸道荷爾蒙與其分解酵素的發現
　　早在1902年，倫敦大學醫學院的兩位生理學家Bayliss和Starling，在動物胃腸裏發現具有能刺激胰臟分泌的神奇物質。30年後，1932年La Barre提出一種源自腸道的荷爾蒙，能降低血糖，當時定名Incretin(腸泌素)，不過在此後30年腸泌素並無新的進展，幸好口服降血糖藥「雙胍類」及「磺醯尿素類」已經開發出來。好不容易在七零與八零年代，學術界找到能刺激胰島素分泌的腸道荷爾蒙GIP (葡萄糖依賴性促胰島素多胜肽)、GLP-1(glucagon-like peptide 1，升糖素類似胜肽1)，它們具有葡萄糖依賴性–也就是說會根據葡萄糖的濃度而增加胰島素反應，不會過度下降血糖。另外也確認在第2型糖尿病患者，腸泌素的作用減退，特別是GLP-1血中濃度的減少，此時糖尿病與腸泌素的關聯終於被串聯起來。但這樣的胜肽荷爾蒙分泌出來，在血中快閃兩分鐘，很快就被代謝掉，如何運用在治療上，一直沒有突破。直至1995年發現體內代謝GLP-1與GIP的分解酵素「二肽基肽酶-4 (DPP-4，dipeptidyl-peptidase 4)」，才開啟人類發展全新類型糖尿病藥物的重要策略，如：改變腸泌素結構，讓它不容易被代謝，或是鎖住分解酶，無法進行代謝。

DPP-4抑制劑如何幫助血糖控制
　　人類用餐後，近端腸胃道 (十二指腸與近端空腸) K細胞會分泌GIP，遠端腸胃道 (迴腸與結腸) L細胞會分泌GLP-1。GIP、GLP-1兩種腸泌素皆有刺激β細胞分泌胰島素、促進β細胞增生的作用，GLP-1還有另外一項很重要功用，就是可以抑制升糖素分泌，降低肝臟葡萄糖生成輸出，加上減緩胃排空速度，抑制病人食慾，與減緩β細胞凋亡，在控制血糖上達到事半功倍。
　　口服DPP-4抑制劑，藉由癱瘓「二肽基肽酶-4」分解酶，提高在進食後釋放出來GLP-1、GIP在血液循環中的活性濃度，從而改善血糖控制。不同於注射型腸泌素類似物或稱GLP-1受體促效劑，彷如直接補充大量GLP-1；DPP-4抑制劑則是提升內生性的GLP-1濃度達二至三倍，對血糖控制效益，還是較注射型腸泌素類似物略遜一籌。

DPP-4抑制劑臨床使用與安全考量
　　Sitagliptin (Januvia，佳糖維)，於2006年率先通過美國食品藥物管理局上市的DPP-4抑制劑，此後如雨後春筍般，同屬DPP-4抑制劑的Vildagliptin (Galvus，高糖優適)、Saxagliptin (Onglyza，昂格莎)、Linagliptin (Trajenta，糖漸平)等，分別在2007、2009與 2011年，先後通過美國FDA或歐洲藥品局核准。這些藥物陸續也進入國內市場。曾引起一陣騷動，許多病人拿著報紙刊物，指名要開立上面登載的藥物，甚至要求換藥。DPP-4抑制劑彌補糖尿病治療上可能的缺口，並不能完全能取代其他類型機轉藥物。
　　DPP-4抑制劑適用於治療第2型糖尿病，為口服劑型，大多一天一次服藥，可單獨使用或併用其他機轉類型糖尿病用藥，相當方便。一般處方此類藥物，需依病人本身腎功能微調劑量，而Linagliptin為單一劑量不需調整，對醫師或病人都很便利安全。然而依據目前國內外第2型糖尿病治療準則，建議除運動飲食外，「雙胍類」這個老藥才是首選優先用藥，除非是有禁忌；DPP-4抑制劑與其他口服藥物或是打針的胰島素、腸泌素類似物，則同並列於第二線糖尿病用藥。所以坊間有和雙胍類(metformin)組合劑，如：Sitagliptin/ metformin (Janumet，捷糖穩)、Vildagliptin/ metformin (Galvusmet，高糖優美)、Saxagliptin/ metformin (Kombiglyza，康併莎)。DPP-4抑制劑是一種腸泌素增強劑，在控制血糖上具有葡萄糖依賴性，較不易出現低血糖，但與其他藥物併用，特別是磺醯尿素類，仍然需要注意低糖教育與處理。
　　DPP-4這個分解酶在生理上不只是代謝GLP-1、GIP，它也負責體內其他物質的代謝，與它類似的分解酶也要小心被干擾。雖然臨床副作用很少，像腸胃道症狀如腹痛、噁心、腹瀉或過敏反應，但某些頭痛、鼻炎，特別是胰臟炎需要審視此類藥物，部分藥物也要追蹤肝、腎功能。當然孕婦、兒童目前不宜。糖尿病屬於慢性病，全新類型藥物可以彌補治療缺口，而長期使用的利益，尚待時間與更多臨床資料去證實。

《本文轉載自本會2014 No.2 糖尿病家族》