GLP-1 (類胰高血糖激素胜肽-1)─血糖及體重管理新策略

『醫生，聽說最近有一種治療糖尿病的藥物不但可以控制血糖，還可以減輕體重！是真的嗎？』
　　第2型糖尿病患合併有過重或肥胖的比率超過七成，許多抗糖尿病藥物使用確實會讓體重增加，而體重的上升不僅加重了血脂及血壓的異常，也讓許多病患心理負擔變重同時生活品質變差。GLP-1類似物確實是抗糖尿病藥物且同時具有減重效果。
　　De Fronzo教授提出的『八重奏』(圖一)。說明第2型糖尿病的疾病生理非常複雜，GLP-1為重要的腸促胰素(Incretin) 之一，所以GLP-1類似物可改善病患胰腸促素下降或功能異常達到血糖控制的效果。

什麼是腸促胰素(Incretin)？
　　早在1900年初期，專家發現腸道分泌的荷爾蒙可以刺激胰島素分泌且調控血糖，所以稱其為腸促胰素─主要包括類似物GLP-1 (Glucagon-like peptide-1)及葡萄糖依賴性胰島素分泌多胜肽(Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide) (GIP)。
　　當進食時，GIP及GLP-1從腸道釋出來，促進胰島素分泌並抑制升糖素，進而穩定血糖，然而GLP-1及GIP在血中會快速的被二肽基肽酶-4 (Dipeptidyl peptidase-4) (DPP-4)代謝成不具活性的代謝物。

如何回復第2型糖尿病患體內GLP-1？
　　1980年代後，科學家逐漸確定第2型糖尿病患的腸泌胰素，尤其GLP-1分泌不足，使其血糖調控出現問題。目前抗糖尿病藥物中的Incretin-based therapy (腸促胰素作用治療)包括(1)DPP-4抑制劑：使病患體內的GLP-1及GIP可以不被DPP-4快速分解而增加濃度(約2倍)；(2)GLP-1 類似物：使用外來GLP-1類似物產生如GLP-1的作用效果(約10倍)。因此GLP-1類似物其降糖效果優於DPP-4抑制劑。

GLP-1 類似物 目前在台灣有幾種？
1.    Exenatide (Byetta:降爾糖) ：第一個GLP-1類似物是合成出來的，1992年，美國內分泌專家John Eng發現希拉蜥蜴 (Glia monster) 的唾液中有和人體GLP-1相似的物質，進而研發出Exenatide，與人體內生性GLP-1在胺基酸序列上有53%相似性，屬於短效性GLP-1類似物，每天飯前注射兩次。
2.    Liraglutide (victoza:胰妥善)：與人體內生性GLP-1在胺基酸序列上有97%相似度，屬於長效性GLP-1類似物，每天注射一次(無時間限制)。
3.    Exenatide-LAR (Bydureon:穩爾糖)：是以Exenatide為藥物內容，利用微球(microsphere)包覆技術，達到長效型藥物的藥理作用，每星期注射一次。

GLP-1類似物為何可以讓體重減輕？
　　GLP-1除了促進胰臟分泌胰島素，和抑制升糖素分泌，還有其他作用(圖2)主要透過抑制食慾，及延遲胃排空增加飽足感，因此吃東西的慾望及分量減少達到減輕體重的效果。根據臨床研究指出，使用GLP-1類似物減重約1-5公斤，若想得到更佳的減重效果，一定要積極配合飲食及運動的調整。

GLP-1類似物可以口服？
　　不行，GLP-1類似物目前只有注射劑型，其注射方式和筆型胰島素相似，均採皮下注射。

GLP-1類似物有何副作用？
1.    最常見的副作用為噁心、食慾不佳及腹脹，甚至嘔吐，一般在初期使用較明顯，隨使用時間增加，此副作用會減少。
2.    微球劑型(一星期注射一次)，會有短暫(約1-2週)的皮膚紅腫及硬塊反應。
3.    胰臟炎：目前無直接證據證明GLP-1類似物會引起胰臟炎，但若病患為胰臟炎的高危險群或已發生胰臟炎，須謹慎考慮。
4.    癌症：目前僅限於老鼠的副甲狀腺癌，在人類並無直接證據。

GLP-1類似物可以合併其他抗糖尿病藥物使用(包括胰島素)？
　　唯一不能和DPP-4抑制劑合併使用，因為兩者作用機轉類似。其他抗糖尿病藥物均可合併使用。GLP-1類似物合併基礎胰島素使用在許多研究證實其降糖效果良好，但目前在台灣，健保無法同時核准兩項藥物併用。

所有病患都可用GLP-1類似物？
　　不是，(1)Exenatide (Byetta:降爾糖)：在腎功能不佳(腎絲球過濾率<30毫升/分鐘)的病患不建議使用；(2)胃痙攣的患者不建議使用GLP-1類似物；(3)第1型糖尿病患，健保未核准使用。

　　第2型糖尿病患人數在全世界(包括台灣)逐年增加，血糖控制為糖尿病患的根本，但血糖控制達標(糖化血色素<7%)的病患在台灣不到四成，其中重要的原因因為第2型糖尿病的疾病生理學相當複雜抗糖尿病的藥物種類很多，而每種抗糖尿病藥物主要針對其中的某項疾病生理學，GLP-1 類似物 即是針對腸促胰素下降或功能異常，進而達到降血糖的效果。但要注意的是目前沒有一個藥物是完美的，所以仔細了解每個藥物特性，選擇適當的病患使用讓血糖控制更加順利。
　　GLP-1類似物的優點為(1)唯一併具減重效果的抗糖尿病藥物；(2)單獨使用時低血糖發生少；(3)對餐後高血糖控制效果佳，其缺點為(1)皮下注射；(2)噁心、腹脹及嘔吐的副作用。此另外GLP-1類似物長期使用的安全性也是有待時間去考證，所以在選擇使用GLP-1類似物時，應就其藥物優缺點：病患自身特性及醫療保險多方面考量，讓病患及醫師之間討論並決定出最佳治療策略。

《本文轉載自本會2014 No.2 糖尿病家族》