第2型糖尿病患使用降血糖藥物與罹患癌症風險的關係

　　糖尿病及癌症為影響國人健康的兩大慢性疾病。過去十年來全世界有許多研究顯示，第2型糖尿病患者的癌症發生率及死亡率，明顯比一般人來的高，主要以女性子宮內膜癌、胰臟癌、乳癌、大腸直腸癌以及膀胱癌為主。最新的研究指出，男性糖尿病罹患口腔、口咽、鼻咽部位的癌症，以及男女糖尿病患者肝癌的死亡率，有顯著增高的情況。這幾年來因飲食西化、運動減少、肥胖、人口老化，罹患糖尿病患人數有明顯上升的趨勢。雖然在政府、醫界及民眾的努力下，糖尿病患者腦中風以及慢性腎臟病死亡率逐漸下降，但是癌症的死亡率卻一直高居不下。台灣為鼻咽癌及肝癌的好發地區，乳癌及大腸直腸癌發生率亦有顯著上升趨勢。未來如何降低糖尿病患癌症的發生率與死亡率 成為大家值得注意的議題。

　　至於為何第2型糖尿病患罹患癌症的風險較高，目前研究指出主要與肥胖、不健康的飲食、運動量少等生活習慣有相當大的關聯。由於第2型糖尿病的發病原因導因於肥胖，由於過多的脂肪細胞會放出某些成分引起發炎反應，導致身體對胰島素的正常反應變差 (阻抗性增加)，肌肉肝臟等組織無法有效利用葡萄糖，於是過多的葡萄糖造成血糖上升，同時促使身體分泌更多的胰島素，這些因素均可能造成癌細胞增生。至於到底是哪一個因素扮演最重要角色，目前尚無定論。有細胞及動物研究發現胰島素雖然是體內調節血糖的重要荷爾蒙，但是體內過高濃度的胰島素卻有可能增加癌細胞增生，減少癌細胞凋零，而促進惡性腫瘤產生。近年來糖尿病的治療有許多突破，許多新機轉降血糖藥物紛紛上市，按照以上假說，如果降血糖藥物本身能改善第2型糖尿病患胰島素抗性及身體內高胰島素的情況，是否能同時減少癌症的產生呢？

　　目前有兩大類降血糖藥物可改善身體胰島素抗性，即雙胍類 (metformin) 與胰島素增敏劑(thiazolidinediones)。已有相當多的臨床觀察性研究指出，長期接受metformin單一治療的第2型糖尿病患的癌症風險，比接受其他降血糖藥物治療者來得低。進一步的研究也指出，接受metformin與胰島素合併治療的第2型糖尿病患者，比起僅接受胰島素治療的患者，癌症風險要來的低。甚至在已經罹患癌症的糖尿病患，長期接受metformin治療者，比起沒有糖尿病的癌症病患存活率還要來的高。藥理研究發現 metformin 除了可降低胰島素抗性及高胰島素血症之外，可進一步直接影響癌細胞能量代謝，減少癌細胞增生。目前已有臨床試驗研究針對metformin的抗癌效果正在進行中，關於適當的劑量、使用的時機 (男性或女性、肥胖或非肥胖、是否在非糖尿病患者亦有效、針對哪一種癌症病患) 這些細節仍需進
一步的臨床試驗來證實。

　　Thiazolidinediones 藥物則包括rosiglitazone及pioglitazone。細胞及動物研究發現兩者均可抑制癌細胞增生。過去有研究發現接受pioglitazone治療的糖尿病患者，發生乳癌及癌的風險有減少的趨勢。另外國外也有研究指出，接受thiozolidinedione藥物治療可減少肺癌發生率。最近國內的研究顯示，接受此類藥物治療的第2型糖尿病患，肝癌的發生率較低。香港中文大學的研究亦支持此類藥物或許可減少整體癌症風險。但因為這些都是初步的研究結果，還需要臨床試驗證實其抗癌療效。值得一提的是，pioglitazone在某些動物及臨床研究顯示，有可能會增加膀胱腫瘤的風險。國外有研究顯示，使用pioglitazone小於一年的患者，膀胱癌的風險並未增加；但在使用超過1-2年的患者，膀胱癌的風險可能會略為增加約20%。國內已發表的研究顯示，短期使用並不會顯著增加膀胱癌風險。更長期使用的安全性，目前較不清楚，因此國內外的研究學者正積極的對pioglitazone進行更進一步的研究評估。至於使用pioglitazone患者為什麼會比較容易被診斷出膀胱癌，目前仍不清楚。可能的原因包括這種藥物多半開立給腎功能不全患者，或是糖尿病較嚴重的病患，而這些患者本身就容易罹患癌症。或是醫師在照顧這些病患時同時亦加強尿液篩檢，所以會早期發現膀胱癌。

　　國人膀胱癌發生率遠較白人為低。比起一般磺胺尿素類藥物 (sulfonylurea)，若以pioglitazone治療，要超過10,000名病患才會發生1位膀胱癌患者，所以正在服用這類藥物的病患請勿擅自停藥，醫師會儘可能的與您討論相關疑問。目前美國食品藥物檢驗局 (FDA) 與台灣衛生署建議醫師開立此藥物時要做好風險管理：包括評估病患及其家族是否有膀胱癌病史、進行尿液潛血反應檢查、與病患討論治療必要性及好處、針對心血管 (特別是心衰竭) 進行風險評估、充分告知利弊與其他替代藥物治療，並定期追蹤尿液潛血反應。

　　隨著國人糖尿病患人數逐年增加，降血糖藥物種類及使用日趨複雜，我們進行了一個研究，比較全國糖尿病患者與一般國人，所有癌症及主要個別部位癌症的發生率。發現國人糖尿病患在2000年時，所有癌症的風險約為一般人的1.6倍；在2008年時已逐漸降低為1.3倍。在個別部位癌症方面，糖尿病患在口腔、咽、肝、大腸直腸、胃、及膀胱癌的發生率，比起一般國人相較要來的高；但上述癌症，除了女性膀胱癌外，近年來均有逐漸下降的趨勢。至於女性糖尿病患為何相較於一般女性膀胱癌風險逐漸上升，則需要進一步的研究。總之，第2型糖尿病患是癌症的高危險群。某些降血糖藥物或許會影響癌症的風險，但目前尚無定論。

　　在這些問題尚未完全釐清之前，我們建議病患應配合國健局提供的癌症篩檢，包括：（一）乳癌篩檢：45-70歲婦女，及40-45歲且其二親等以內血親曾患有乳癌之婦女每二年一次乳房攝影。（二）子宮頸癌篩檢：30歲以上婦女，每年一次子宮頸抹片檢查。（三）口腔癌篩檢：30歲以上有嚼檳榔或吸菸習慣之民眾，每二年一次口腔黏膜檢查。（四）大腸癌篩檢：50-69歲民眾每二年一次糞便潛血檢查。甚至可以與醫師討論是否需要每年接受更完整的健康檢查。同時並加強控制體重、健康飲食、規律運動，定期追蹤糖尿病病情，若有任何不適的情形發生，請立即尋求專業醫療人員協助。